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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
吉尼斯赋能品牌推广新高度，古井贡酒这份小年礼走心了******
1月14日小年夜，古井贡酒携带千盏传统中国灯笼，组成了书法体汉字“年三十”，亮相上海世博会博物馆，成功挑战“最大的灯笼拼成的词语”，成为新的吉尼斯世界纪录。
红底金字，象征着高贵与辉煌，寓意着丰收与红火。现场氛围和热情随着这座呈现“年三十”字样的巨型灯笼阵被一起点亮，古井贡酒“年味”祝福经过直播传递至世界各地。
古井集团党委委员、安徽古井贡酒股份有限公司常务副总经理、古井销售公司董事长闫立军在致辞中表示，活动旨在借用“点亮年三十”一语双关的美好寓意，从用户视角搭建起品牌、消费者、年味三者的关联点，是弘扬中国年文化的一次创新之举。
依托吉尼斯平台，古井贡酒“点灯”祈福年三十
迎接新春，进入年末，古井贡酒策划了一系列“年味”活动。其中，这项向吉尼斯挑战的活动作为献礼祝福的“重头戏”，古井贡酒为此做足了充分准备。
小年夜来临，当“年三十”灯笼阵闪耀上海主会场和其他分会场的夜空，成为一个过年打卡的新地标；吉尼斯世界纪录官方认证官杨绍鹏宣布这一具备中国特色的活动挑战成功，载入吉尼斯纪录册，向世界展现中国传统文化的同时，再次强化古井贡酒的“年酒”形象。
“点亮年三十”作为古井贡酒以“年文化”为主题推出的社交互动系列活动，是“年文化战略”架构的重要组成部分，在2022年春节期间曾以抖音视频的形式激发了全民参与的热潮。
在“过大年，喝古井，看春晚”的品牌标语传遍大江南北的当下，“点亮年三十”活动行至第二届。在延续年文化祝福、首届即引发广泛关注的基础上，这一次将实现对消费者品牌认知和参与度的深度“巩固”。
在传统节日中，春节独具风向标意义，避开消费者的“审美疲劳”，送上让人印象深刻的独一份祝福，古井贡酒无疑给出一个新的答案——通过“挑战吉尼斯”的方式传递节日祝福，为消费者留下难忘的体验。
颇具新意的“拜年”方式，从两个方面体现出古井贡酒的深度考量。
一方面，借助“灯笼”的文化寓意和节日的氛围，引燃“烟火气”。
在我国传统年俗文化中，灯笼蕴含着阖家团圆、吉祥如意的美好祝愿之意。每逢年关，家家户户高挂的灯笼，成为春节欢乐氛围的重要组成部分，寄托新的一年对未来的新憧憬。
在举国欢腾中，让消费者见证“年三十”灯笼点亮小年夜，也亲自参与见证到一项新的世界纪录的诞生，可以让消费者感受节日与情感的交融，共享“挑战”的乐趣，兼具娱乐性、参与性，为消费者提供难忘记忆。
另一方面，利用“吉尼斯”的传播载体，吸引流量，形成古井贡酒与“年”的联动记忆。
而这已经不是古井贡酒与吉尼斯的第一次联动，此前，古井贡酒曾以《九酝酒法》的“世界现存最古老蒸馏酒酿造配方”认证登榜吉尼斯。此次延续话题的同时，加入“春节”这一中国特殊的节日，也是中华酒文化的一次向外输出。
在世博会博物馆馆长刘绣华看来，在世博会博物馆挑战吉尼斯世界纪录、体验年三十，是古井贡酒对中国年文化、中国年酒文化的一次生动融合。
可见，主动发起“点亮年三十，挑战吉尼斯”，是古井贡酒在吉尼斯世界纪录的再次登榜，足见古井贡酒在主动塑造品牌高度与抢占用户心智方面的实力，势必将在博得关注的基础上再次实现人气聚拢。
“年味”十足，古井贡酒成为年节最佳搭档
爆竹声中，岁末已至。在众多品牌的虎视眈眈下，传统春节这个一年一度国人最重视的节日，已经成为企业对话消费者、抢滩市场的重要舞台。
早在12月初，古井贡酒便开启了向全国人民、全球华人“拜年”的计划，随着春节联欢晚会特约广告片登陆央视，古井贡酒“过大年，喝古井，看春晚”的广告词又一次响彻大江南北，古井贡酒新春送福活动正式拉开序幕。
年份原浆·古20中国品牌之旅先后登陆哈尔滨、郑州、深圳、南京、武汉五大国内城市；在海外，包括美国纽约、英国伦敦、法国巴黎、荷兰阿姆斯特丹、日本东京等地的古井全球经销商“云端大拜年”活动也同步开启。
除了小年夜当晚的在上海世博会场馆的挑战活动外，为配合“点亮年三十”的主题，古井贡酒还在线上和线下推出了系列配套活动，增加消费者的参与度。
在线上，当日挑战以全媒体的直播形式，邀千万网友共同见证吉尼斯世界纪录的诞生；还有云商现场直播带货，为消费者送福利，带动“过年”氛围。
在线下，上海主会场的布景以年画、剪纸的形式烘托节日氛围。另外五个分会场，则通过走进高铁列车送礼品送福袋、采访各地喝酒年俗等趣味“互动”，为春节增添更多年味。
此外，在春节期间，古井贡酒推出“开盖扫码·瓶瓶有红包”活动，为消费者赠送年礼；还有开启“互动·春节集福”活动，通过集福卡获得抽奖资格，就有机会赢得古井美酒。
从创牌年份原浆到携手春晚，勇担传承重任，不负名酒使命。作为深耕“年文化”的扛旗者，古井贡酒连续多年来，不仅以“年酒”身份做“春节伴侣”，形成国人心中共同的品牌记忆，还不断成功摸索面对消费者的更多对话方式，强化品牌认知。
以“吉尼斯”挑战的新方式，开启一年好兆头，古井贡酒为全国人民带去更丰富的春节仪式感，履行与全国人民“春节之约”，让年味更浓，“点亮年三十挑战吉尼斯”的品牌盛宴引爆全国，在接下来春节活动的布局中，古井贡酒还持续为消费者带来更多的惊喜。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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